Behandling med cobitolimod

Ulcerös kolit

Ulcerös kolit är en kronisk sjukdom med återkommande skov som orsakas av en inflammation i tjocktarmen. Orsaken till sjukdomen är inte klarlagd, men det finns en förmodad genetisk komponent för mottaglighet samt utlösande miljöfaktorer. Symtomen varierar i svårighetsgrad och frekvens och inkluderar frekventa avföringar, diarré, blod i avföringen, buksmärta, feber, viktminskning och anemi. Patienter med ulcerös kolit kan dessutom få symtom utanför tarmarna, som till exempel artrit och symtom från huden eller ögonen. Patienterna har även en signifikant ökad risk för att utveckla tjocktarmscancer.

Dagens behandling är inte tillräcklig

Det finns inget botemedel mot ulcerös kolit och de flesta patienter behöver livslång medicinering. Målet med behandlingen är att åstadkomma remission (avtagande av symtom eller symtomfri). Om detta uppnås fortsätter man med underhållsbehandling för att förebygga ett återfall av sjukdomen. Standardbehandlingen för ulcerös kolit beror på graden av påverkan på tjocktarmen samt hur svåra symtomen är och inkluderar antiinflammatoriska läkemedel, immunhämmande läkemedel samt biologiska läkemedel som är riktade mot specifika komponenter i immunsystemet. För patienter med kronisk aktiv sjukdom som inte svarar på medicinsk behandling är kolektomi, det vill säga kirurgisk borttagning av tjocktarmen, ofta det enda återstående alternativet.

Kappa - SV

Stort behov av bättre medicinsk behandling vid måttlig till svår ulcerös kolit

Livskvaliteten för patienter som lider av måttlig till svår ulcerös kolit är låg och jämförbar med cancer och blödarsjuka med hög förekomst av ångest, depression, arbetslöshet och sjukskrivning. Nuvarande behandlingsalternativ har begränsad effekt och problem med all-varliga biverkningar. Dessutom kommer en väsentlig andel av patienterna att så småningom utveckla tolerans mot behandlingarna. Utsikterna och behandlingsalternativen för patienter som inte svarar på konventionell eller biologiska behandlingar är begränsade, och ledande experter inom området har uppmuntrat utvecklingen av nya terapier som kan erbjuda en förbättrad läkning av tarmslemhinnan och förbättrade långsiktiga effekter. Kirurgisk borttagning av tjocktarmen är ofta det enda återstående behandlingsalternativet för patienter som inte svarar på tillgänglig medicinsk behandling. Ett sådant kirurgiskt ingrepp är komplicerat, kombineras oftast med anläggandet av en stomi och är förknippat med betydande risker för kort- och långsiktiga komplikationer, såsom postoperativa komplikationer, infektioner, buksmärta och infertilitet. Patienterna upplever ofta en låg livskvalitet efter operationen, något som förknippas med fysiska och psykiska besvär, ökad arbetslöshet och hög sjukfrånvaro.

Om cobitolimod

Cobitolimod är ett potentiellt nytt läkemedel för patienter med medelsvår till svår aktiv ulcerös kolit, en kronisk inflammatorisk tarmsjukdom. Cobitolimod är en ny typ av behandling som kan ge en lokal antiinflammatorisk effekt, vilket kan läka slemhinnan och förbättrar kliniska symtom. Cobitolimod absorberas i väldigt liten grad systemiskt. Detta ger läkemedlet en utmärkt säkerhetsprofil som tydligt differentierar den från många av dagens tillgängliga behandlingar. I januari 2016, rekommenderade WHO generiska namnet (INN) cobitolimod. Substansen är även känd som Kappaproct® och DIMS0150.

Verkningsmekanism

Cobitolimod är en DNA-baserad ImmunModulerande Sekvens (DIMS) som administreras lokalt i tjocktarmen, där substansen binder till den Toll-liknande receptorn 9 (TLR9) som finns inuti immunceller samt på epitelcellernas yta. Bindningen triggar cellerna att producera antiinflammatoriska cytokiner, vilka spelar en viktig roll för att minska inflammationen och för läkningen av slemhinnesåren som sjukdomen orsakar. Förutom att minska inflammationen och läka slemhinnan kan cobitolimod även förhöja effekten av steroider och göra att celler från steroidrefraktära patienter åter svarar på steroidbehandling.

Cobitolimod absorberas i väldigt liten grad systemiskt. Detta är en viktig egenskap, eftersom det begränsar risken för systemiska biverkningar av behandlingen. Det har inte förekommit några säkerhetsproblem hos de ca 250 patienter som hittills har behandlats. Detta står i skarp kontrast till många godkända behandlingar för ulcerös kolit som förknippas med allvarliga biverkningar som osteoporos, diabetes, svåra infektioner och maligniteter. Lokal administrering ger också en snabb effekt, tillskillnad från systemiskt administrerade läkemedel, vilket värderas högt av patienterna.

Mechanism - SV

Vetenskaplig dokumentation

Cobitolimod har uppnått klinisk proof-of-concept i måttlig till svår aktiv ulcerös kolit, med en mycket fördelaktig säkerhetsprofil. Data från fyra placebokontrollerade kliniska studier visar att cobitolimod har statistiskt signifikanta effekter på de effektmått som är mest relevanta för sjukdomen, både ur ett regulatoriskt- och kliniskt perspektiv. Dessa inkluderar de viktigaste kliniska symtomen såsom blod i avföringen och antal tarmtömningar samt läkning av tarmslemhinnan. Dessutom har cobitolimod både i prekliniska toxicitetsstudier och i kliniska studier visat sig ha en mycket gynnsam säkerhetsprofil.

En pilotstudie i 11 patienter med måttlig till svår inflammatorisk tarmsjukdom resulterade i ett kliniskt svar efter en vecka hos över 70 % av patienterna. Dessutom, inducerade cobitolimod ett bibehållet kliniskt svar under tre månader. Cobitolimod uppvisade en gynnsam säkertsprofil och tolererades väl.

I en fas II-studie med 151 patienter med mild till måttlig aktiv ulcerös kolit som inluderade fyra dosnivåer av cobitolimod, visade att cobitolimod tolererades väl, utan några allvarliga biverkningar. Även om statistisk signifikans inte uppnåddes, fick en numeriskt större andel av patienterna i några av dosgrupperna klinisk remission jämfört med patienterna i placebogruppen.

En andra fas II-studie urfördes sedan med 34 måttligt till svårt sjuka patienter med ulcerös kolit, vilka inte svarade på steroidbehandling. Studien visade en klart positiv effekt på etablerade effektmått (DAI sub-score), såsom blod i avföringen och histologi. Det fanns en trend av ihållande kliniskt svar vid vecka 4 och 33 % av patienterna som behandlades med cobitolimod uppnådde histologisk remission.

Ett licensförskrivningsprogram (ett så kallat compassionate use) genomfördes med 14 patienter med kronisk aktiv ulcerös kolit som inte hade svarat på gängse behandling och därför väntade på att genomgå kolektomi (kirurgisk borttagning av tjocktarmen). Resultatet vid vecka 12 visade att 86 procent av patienterna upplevde en klinisk förbättring och 79 procent nådde klinisk remission. Av de patienter som stod på väntelistan för kirurgisk borttagning av tjocktarmen genomförde färre än 10 procent en kolektomi.

COLLECT studien

InDex Pharmaceuticals har genomfört en dubbelblind, placebokontrollerad, randomiserad, klinisk prövning, kallad COLLECT, i 131 patienter med refraktär måttlig till svår ulcerös kolit. Övergripande data offentliggjordes i slutet av juni 2014. Studien utfördes i Frankrike, Italien, Polen, Storbritannien,Tjeckien,Tyskland och Ungern. Patienterna behandlades med två rektala doser cobitolimod på 30 mg eller placebo med fyra veckors mellanrum och följdes under totalt 12 månader utan ytterligare behandling. Studiens syfte var att vidare utvärdera och bekräfta effekten och säkerheten av cobitolimod vid behandling av patienter med kronisk aktiv ulcerös kolit som inte svarar på konventionell behandling. Cobitolimod visade statistiskt signifikanta förbättring jämfört med placebo för de sekundära effektvariablerna; symtomatisk remission (blod i avföring=0, antal avföringar/vecka <35) vid vecka 4 och 8, registrerad remission (Rachmilewitz/CAI score of ≤4, och endoskopiskt Mayo score 0 eller 1) vid vecka 4 och frekvens av kolektomi vid vecka 22. Myndigheterna anser idag att symtomen blod i avföring och avföringsfrekvens, samt läkning av tarmslemhinnan (endoskopisk remission), utgör de viktigaste effektvariablerna för att
visa klinisk effekt för att få marknadsgodkännande. Remission baserat på dessa tre variabler visade också en signifikant förbättring i den cobitolimod-behandlade
gruppen jämfört med placebo vid vecka 4. Behandlingseffekten var i linje med eller bättre än vad de godkända biologiska läkemedlen har visat i sina fas III-studier. Cobitolimod tolererades väl och inga skillnader i säkerhetssignaler jämfört med gruppen som fick placebo noterades. En oväntat hög andel av patienterna i placebogruppen uppnådde klinisk remission definierat som den primära effektvariabeln (Rachmilewitz/CAI poäng ≤4) vid vecka 12, och studien visade ingen skillnad mellan behandlingsgrupperna för det primära effektmåttet. Detta effektmått anses dock inte längre av de regulatoriska myndigheterna att vara en relevant definition av remission.

Kommande fas IIb-studie

Baserat på de lovande resultaten i tidigare studier, planerar InDex nu en fas IIb studie med cobitolimod för att optimera doseringen för behandlingen av patienter med måttlig till svår aktiv ulcerös kolit. Första kvartalet 2016 godkände det amerikanska läkemedelsverket InDex Investigational New Drug (IND)-ansökan och studiedesignen. Den planerade studien kommer att vara en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie för att utvärdera effekt och säkerhet av cobitolimod i att inducera klinisk remission hos patienter med kroniskt aktiv måttlig till svår ulcerös kolit jämfört med placebo Målsättningen med studien är att med bibehållen god säkerhetsprofil visa på en väsentligt högre effekt än i tidigare studier med cobitolimod och även jämfört med vad som rapporterats för produkter på marknaden och sådana under utveckling i sen klinisk fas.