Frågor och svar om CONDUCT

The Lancet Gastroenterology and Hepatology är en av de högst ansedda vetenskapliga tidskrifterna inom gastroenterologi i världen. De har en gedigen granskningsprocess där forskare inom området, i vårt fall 5 personer, går igenom och ger sina synpunkter på manuskriptet innan det tas beslut om manuskriptet ska bli accepterat för publicering eller ej. Vi är glada över att The Lancet Gastroenterology and Hepatology även valde att pulicera en separat kommentar om artikeln (läs mer här) som var väldigt positiv, vilket visar på ett stort intresse från det vetenskapliga samfundet. Att vi fick artikeln publicerad i denna prestigefyllda tidskrift är ytterligare en viktig validering av de framgångsrika resultaten från CONDUCT-studien som utvärderade TLR9-agonisten cobitolimod. Dessutom är publiceringen avgörande för att ytterligare nå ut med de framgångsrika resultaten i det internationella vetenskapliga samfundet. Vi är också mycket stolta över att ha flera av världens mest framstående gastroenterologer som medförfattare på artikeln.

Målet med CONDUCT-studien var att identifiera den mest effektiva doseringen av cobitolimod att ta vidare i utvecklingen för behandling av patienter med vänstersidig måttlig till svår ulcerös kolit. De 213 patienterna var uppdelade på fyra behandlingsarmar som fick olika doseringar av cobitolimod och en arm som fick placebobehandling.

Den viktigaste slutsatsen från CONDUCT-studien är att den högsta dosen cobitolimod, 2x250mg, mötte det primära effektmåttet med en kliniskt relevant och statistiskt signifikant effekt jämfört med placebo i kombination med en utomordentlig säkerhetsprofil. Att vi även kunde bekräfta effekten av den högsta dosen i flera kliniskt relevanta sekundära effektmått, stärker resultaten ytterligare. Studien uppfyllde därmed alla målsättningar och identifierade doseringen att ta vidare i fas III.

Tillsynsmyndigheterna EMA och FDA har tagit fram riktlinjer för vilka effektmått de kräver i fas III för att ge marknadsgodkännande för ett läkemedel i ulcerös kolit. Myndigheterna vill att det primära effektmåttet ska bestå av ett score sammansatt av tre delar: 1) om patienten har blod i avföringen, 2) hur ofta patienten går på toaletten och 3) inflammationsgraden i tarmen när man tittar på tarmslemhinnan med en kamera genom koloskopi. Det var precis detta effektmått som uppnåddes som primärt effektmåttet i CONDUCT-studien.

Förutom att CONDUCT-studien mötte det primära effektmåttet, induktion av klinisk remission vid vecka 6, uppnådde även en statistiskt signifikant högre andel av patienterna i den högsta dosgruppen symtomatisk remission jämfört med placebo. Symtomatisk remission betyder att patienterna inte längre har blod i avföringen och går ett normalt antal gånger på toaletten per dag. Detta är ett viktigt effektmått att uppnå för patienterna, då det är de blodiga diarréerna som främst sänker deras livskvalitet. I linje med detta, såg vi även en statistiskt signifikant större minskning i antalet dagliga toalettbesök från när patienterna gick in i studien till vecka 6 för patienter som behandlades med 2×250 mg cobitolimod jämfört med placebo.

För endoskopisk remission, det vill säga att patienten har en läkt tarmslemhinna när man tittar på tarmen med en kamera vid koloskopi, sågs en numeriskt högre andel patienter i gruppen som behandlats med cobitolimod 2×250 mg jämfört med placebo.

Ett annat sekundärt effektmått där vi såg statistiskt signifikanta skillnader för den högsta dosgruppen 2x250mg cobitolimod, jämfört med placebobehandling, var när även läkarens bedömning av patienten vägdes in i bedömningen av klinisk remission. Så förutom att patienten inte skulle ha något blod i avföringen, gå ett normalt antal gånger på toaletten per dag och ha en läkt tarmslemhinna, skulle också läkarens bedömning av patientens allmäntillstånd vara avsevärt förbättrad.

Som ett mått på patienternas livskvalitet får patienterna före behandling samt under studiens gång fylla i ett standardiserat formulär med frågor om deras livskvalitet. Detta formulär kallas Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ) och patientens svar summeras sedan i ett score, IBDQ score. Även i detta effektmått sågs en numeriskt högre förbättring hos patienter som behandlats med 2x250mg jämfört med placebo. I den delen av IBDQ som mäter patientens sociala funktion, det vill säga hur sjukdomen påverkar förmågan att arbeta, delta i aktiviteter och sociala engagemang, såg vi en statistiskt signifikant förbättring från när patienterna gick in i studien till vecka 6 för gruppen som fått 2×250 mg cobitolimod jämfört med placebo.

CONDUCT var en explorativ studie designad för att ha tillräcklig statistisk power för att kunna se en skillnad mellan grupperna för det primära effektmåttet, klinisk remission vid vecka 6. Studien var inte designad att ha statistisk power för att kunna detektera skillnader i sekundära effektmått. Trots detta såg vi en statistiskt signifikant skillnad för den högsta dosgruppen i flera kliniskt relevanta sekundära effektmått. Med fler patienter i fas III, kommer det bli möjligt att bättre kunna studera effekten av cobitolimod i de sekundära effektmåtten.

CONDUCT-studien visade att den högsta dosen, 2x250mg cobitolimod, var den mest effektiva. De lägre doserna visade ingen statistiskt signifikant skillnad jämför med placebo för det primära effektmåttet. För några av de sekundära effektmåtten kunde en signifikant effekt observeras även för lägre doser, till exempel i livskvalitetsmåttet IBDQ och biomarkören calprotektin, men det är tydligt från de sammantagna resultaten att det är den högsta dosen, 2×250 mg, som är mest lovande att ta vidare till fas III. Det är möjligt att det krävs en hög dos i början av behandlingen för att få kontroll över inflammationen och få patienterna att gå i remission, vilket är i linje med studier av andra läkemedel för behandling av ulcerös kolit. Det skulle kunna vara så att med 250 mg nås ett tröskelvärde med tillräckligt många aktiverade receptorer som kan ge immunmodulerande effekter för att inflammationen ska hävas, medan tröskelvärdet inte uppnås med en upprepad administrering av lägre doser.

CONDUCT-studien bekräftade återigen den mycket fördelaktiga säkerhetsprofil som vi sett i tidigare studier med cobitolimod. I en klinisk studie kommer det alltid att rapporteras biverkningar eftersom patienterna är skyldiga att rapportera allt som händer dem under studiens gång, om de blir förkylda eller ramlar och stukar foten till exempel. I CONDUCT-studien var det få rapporterade biverkningar och ingen skillnad mellan de grupper som fått cobitolimod och den som fått placebo.

Resultat från tidigare studier med cobitolimod stödjer resultaten från CONDUCT-studien. Vi har i tidigare kliniska studier med cobitolimod precis som i CONDUCT-studien sett en kliniskt relevant effekt i kombination med en utomordentlig säkerhetsprofil. Vi har idag data från fem placebokontrollerade kliniska studier med cobitolimod vilket är en stor styrka.

En skillnad i CONDUCT-studien jämfört med den tidigare studien COLLECT var att vi där såg en effekt av den lägre dosen 2x30mg (avrundat från 2×31,2 mg). Detta skulle kunna förklaras av sättet vi administrerade cobitolimod, vilket skiljde sig åt mellan studierna. I COLLECT-studien gavs cobitolimod genom koloskopi, dvs då man undersöker tjocktarmen med en slang med en kamera i. Innan man gör en koloskopi måste tarmen rengöras från avföring, slem och blod genom behandling med laxermedel så att tarmslemhinnan syns ordentligt vid undersökningen. Detta medförde att tjocktarmen var ”ren” när cobitolimod administrerades i COLLECT-studien. Dessutom gavs cobitolimod genom slangen högre upp i tarmen ovanför inflammationsområdet och fick sedan rinna neråt. Eftersom det inte är kliniskt möjligt att ha en produkt som kräver upprepad koloskopi för att administreras, så gavs cobitolimod i CONDUCT-studien istället genom en klysma. En klysma är en plastflaska med en pip som förs in i ändan och lösningen sprutas sedan uppåt i tjocktarmen. Eftersom ingen rengöring av tarmen skedde då cobitolimod administrerades i CONDUCT-studien och dosen gavs längre ner i tarmen, kan upptaget av cobitolimod varit lägre, vilket skulle kunna förklara varför vi såg en lägre effekt med 2x30mg i CONDUCT-studien, men en signifikant effekt med den högsta dosen 2x250mg.

Denna länk leder till hemsidan för The Lancet Gastroenterology & Hepatology där artikeln kan laddas ner mot en avgift. Enligt Lancets regelverk är privata läkemedelsföretag inte tillåtna att fritt distribuera artikeln eller tillhandahålla artikeln på bolagets hemsida.

Ja, CONDUCT-studien har presenterats muntligt vid de två ledande gastroenterologikonferenserna United European Gastroenterology Week (UEGW) och American College of Gastroenterology (ACG) Annual Scientific Meeting. UEGW är det största vetenskapliga mötet för gastroenterologer i Europa och ACG Annual Scientific Meeting är den ledande kliniska konferensen för gastroenterologer i USA. Båda var virtuella möten som hölls under oktober 2020. Bilderna från presentationerna finns tillgängliga här.